Az immunrendszer teljes tumorölő potenciálját felszabadítja a kaliforniai Stanford Egyetem kutatói által kidolgozott kombinált immunstimuláns kezelés. A daganat által rájuk kényszerített bénulásból magukhoz térítve az immunsejtek úgy söprik ki a daganatot és annak áttéteit a szervezetből, mintha egy vírusfertőzést számolnának fel. Szellemi atyja, Ronald Levy szerint az egyelőre csak egerekben kipróbált eljárás elvben bármilyen daganattípus kezelésére alkalmas lehet, és a klinikai próbák már 2018 vége felé megkezdődhetnek.

„Áttörést hozhat a rák gyógyításában” – annyiszor olvastuk-hallottuk már ezt a frázist, hogy nehéz hiteles szavakat találni, amikor úgy tűnik, valóban áttörés körvonalazódik a daganatok kezelésében. Márpedig ha a Stanford Egyetem kutatóinak 2018. január 31-én a Science Translational Medicine-ben közölt egérkísérletes eredményei emberben is megismételhetőek lesznek – és az előzetes jelek biztatóak erre nézve –, az túlzás nélkül új fejezetet nyithat az onkológiában. A kutatás hátterét és újszerűségét Tátrai Péter biológus a Magyar Tudományos Akadémia oldalán megjelent írásában elemzi részletesen.

A Ronald Levy laboratóriumában kidolgozott immunterápiás eljárás során két immunstimuláns parányi mennyiségét közvetlenül a daganatba fecskendezték, amivel aktivizálták a daganatba beférkőzött, de ott támadásképtelen állapotba került immunsejteket. Az aktivizálás nyomán kialakuló immunválasz nemcsak a megcélzott daganatot pusztította el, de a szervezet bármely más pontján található azonos típusú daganatokat is, sőt, megakadályozta vagy lefékezte az ugyanilyen daganatok későbbi kialakulását.

Egy olyan eljárás, amely maradéktalanul elpusztítja az elsődleges daganatot és annak áttéteit egyaránt, és még a tumor kiújulásának is elejét veszi, elérhető közelségbe hozza azt a mindig is áhított célt, hogy a rákra elkerülhetetlen végzet helyett kordában tartható krónikus betegségként gondolhassunk. Ráadásul – ellentétben még a modern célzott daganatterápiás szerekkel is, amelyek egy meghatározott molekuláris célpont támadásával legfeljebb a daganatok körülírt csoportjait támadhatják – az immunterápiának ez a formája elvben bármilyen daganattal szemben alkalmazható. „Nem hiszem, hogy bármi is behatárolná a módszerünkkel potenciálisan kezelhető tumortípusok körét, feltéve, hogy az immunrendszer sejtjei be tudnak hatolni a daganatba” – nyilatkozta a cikk kapcsán a tumor-immunterápia apostolaként számon tartott Levy, aki az 1980-as évek óta megkerülhetetlen alakja e kutatási területnek, és kulcsszerepet játszott az egyik első törzskönyvezett rákellenes ellenanyag, a rituximab koncepciójának kidolgozásában.

Áttörni az üvegfalon

Az immun-onkoterápia kulcsa nem más, mint a tumorok általi immunszuppresszió áttörése: a daganatba behatoló, ám ott lebénított immunsejtek gátlás alóli feloldása és tumorölő potenciáljuk felszabadítása. A Ronald Levy laboratóriumában dolgozó Idit Sagiv-Barfi és munkatársai ezt a kulcsot találták most meg – legalábbis egy lehetséges, és nagyon hatékony modját a tumorellenes immunválasz reaktiválásának.

Első kísérleti elrendezésükben egészséges egerek hasi bőre alá mindkét oldalon nyirokdaganat-sejteket oltottak, amelyekből a beadás helyén egy-egy daganat fejlődött. A kezelés során az egyik – és csak az egyik – daganatba két immunserkentő anyag keverékét fecskendezték, majd figyelték, mi történik a daganatokkal. Sikeres kimenetelűnek akkor tekintették a kísérletet, ha a kezelt és az ellenoldali, kezeletlen daganat egyaránt visszafejlődött, mert ez utalt egyértelműen arra, hogy az immunrendszer nemcsak lokálisan lépett működésbe, hanem az aktiválódott T-sejtek klónhadseregének egy divíziója a szervezet többi részébe is kirajzott.

A kezelés valamennyi esetben sikeresnek bizonyult: míg a kontrollcsoport állataiban a daganatok mintegy 20 napon belül elérték a halálos méretet, az immunkoktéllal befecskendezett egerekben a növekedésnek indult tumorok felszívódtak, és 90-ből 87 esetben a 3 hónapos megfigyelési időszak végéig sem tértek vissza. Az ellenoldali tumor kezelésre adott válasza következetesen pár napos késéssel elmaradt a befecskendezett tumorétól, amely késés pontosan megfelel a specifikus T-sejtes immunválasz kiépüléséhez és a klonális expanzióhoz szükséges időtartamnak. Abban a három egérben, ahol az ellenoldali tumor a megfigyelési időszak alatt visszatért, az újbóli immunstimuláló kezelés ismét eredményes volt, tehát a visszaesés sem jelentette azt, hogy a daganat ellenállóvá vált volna a kezeléssel szemben. Összességében

az immunkezelés az összes alkalmazott esetben elpusztította a közvetlenül befecskendezett és a távoli daganatot egyaránt.

Bizonyítandó, hogy az eljárás alkalmazhatósága nem korlátozódik a limfómákra, a kutatók három másik daganattípussal – emlőrák-, vastagbélrák- és melanóma-sejtekkel – is megismételték a kísérletet. A vastagbélrák és a melanóma esetében a kezelés 10 állatból 9-ben eltüntette mindkét – úgy a befecskendezett, mint a távoli – daganatot, miközben a kontrollcsoport állataiban ugyanezek a tumorok gát nélkül növekedtek. A kísérletben használt egér-emlőrák sejtvonal keményebb diónak bizonyult: az ezzel beoltott és immunkezelt állatokban sikerült ugyan jelentősen meghosszabbítani a túlélést és számottevően csökkenteni a kialakuló tüdőáttétek számát, ám ezeket az egereket végül mégis elpusztította a növekvő daganatterhelés.

A kutatócsoport további kísérletekben igazolta, hogy az immunválasz fajlagos arra a daganattípusra nézve, amelyet az immunserkentő koktéllal kezelnek. Ennek bizonyítására az egerekbe egyidejűleg három helyen oltottak daganatot, amelyek közül kettő egyforma típusú, a harmadik viszont másféle volt. A két egyforma daganat közül az egyikbe immunkoktélt fecskendezve a kezelt daganat és az ugyanolyan fajta távoli daganat visszafejlődött, a másik fajta távoli tumor viszont zavartalanul növekedett. Hasonló eljárással azt is igazolni lehetett, hogy a kezelés nyomán kialakuló fajlagos védettség időben tartós: ha egy adott daganattípusból kikezelt egeret később ugyanazzal a tumorral újraoltottak, a daganat az emlékező immunválasznak köszönhetően nem indult növekedésnek, míg más daganattípusra nem terjedt ki ez az utólagos immunitás.

Még nagyobb kihívások felé

A módszer hallatlan sikerén felbátorodva – hiszen ne feledjük, hogy négy vizsgált daganattípusból egyben 100 százalékos, kettőben 90 százalékos gyógyulási arány az onkológia mércéje szerint mesés eredménynek számít– a Stanford kutatói még nagyobb fába vágták fejszéjüket: második kísérleti elrendezésükben emlőrákra veleszületetten hajlamos egereket próbáltak meg kezelni. E génmódosított egerekben már 6-7 hetes korra kialakul az első tapintható emlőtumor, és végül mind a tíz emlőjükben (az egereknek ugyanis ennyi van) daganatok fejlődnek, amelyek ráadásul nagy számú tüdőáttétet is adnak. Ebben a betegségmodellben az immunterápiától – vagy bármilyen más kezeléstől – teljes gyógyulást remélni irreális vágy lett volna; a tapasztalt hatás még így is minden várakozást felülmúlt. A kontrollcsoport egereivel a kísérlet kezdetétől – az első tapintható tumor megjelenésétől – számított 15 héten belül végzett a betegség, és ha a 80. napnál megvizsgálták tüdejüket, abban számos áttétet találtak. Az immunkoktéllal kezelt egerek csaknem háromnegyede ugyanakkor még a kísérlet 25. hetében is életben volt, és a kezelés a tüdőáttétek kialakulását is szinte teljesen megfékezte: többségükben a 80. napon egyáltalán nem észleltek tüdőmetasztázist. Fontos kiemelni, hogy a kutatók ebben az esetben is csak egyetlen daganatba – az elsőként kialakulóba – juttatták be az immunkoktélt, tehát a kezelés csak úgy gyakorolhatott hatást a többi emlő távoli daganataira és a tüdőáttétekre, ha az immunstimuláció nyomán az egész testre kiterjedő, tartós és daganatspecifikus immunválasz épült ki.

A mágikus koktél

Ezek után nyilván mindenkiben felmerül a kérdés: vajon miből állhat az a kétkomponensű varázskeverék, amely ilyen drámaian megfordítja a tumor és az immunrendszer közötti erőviszonyokat? Nos, a koktél semmilyen misztikus összetevőt nem tartalmaz. Egyik hatóanyaga egy DNS-töredék, az ún. CpG-oligonukleotid, a másik pedig a T-sejtek egyik sejtfelszíni stimuláló fehérjéjét, az OX40-et célzó ellenanyag. A hatásmechanizmusra vonatkozóan a szerzők kísérletekkel alaposan alátámasztott hipotézist állítottak fel, amit az alábbiakban vázolunk.

A CpG-oligonukleotid régóta jól ismert immunstimuláns, működését részletesen jellemezték. A baktériumoktól az emberig minden élőlény DNS-ében akadnak olyan régiók, amelyek egymást követő C és G nukleotidpárosokban, más szóval CpG-motívumokban gazdagok (a „CpG” rövidítésben a „p” a C-t és a G-t összekötő foszfodiészter-kötést szimbolizálja). Az emlősökben e CpG-gazdag régiók citozinjainak többsége egy hozzákapcsolt metilcsoportot visel, mivel a citozin-metilálásként ismert DNS-módosítás nálunk a génkifejeződés szabályozásának egyik alapvető eszköze. A prokarioták, köztük a kórokozó baktériumok DNS-ében viszont a CpG-gazdag régiók lényegében „pucérok”, bennük a citozinok jobbára metilálatlanul mutogatják magukat. Ezért egy metilálatlan citozinokat tartalmazó CpG-gazdag oligonukleotid – ami például egy falósejt által elpusztított és félig megemésztett baktériumból bőségesen felszabadul – vörös posztó az emlős immunrendszer számára: a metilálatlan CpG egyike azoknak a „patogén-asszociált molekuláris mintázatoknak”, amelyekről csak úgy ordít, hogy egy kórokozóból származnak. Más szavakkal: ha egy falósejt CpG oligonukleotiddal találkozik, biztos lehet benne, hogy a közelben kórokozók ütötték fel tanyájukat, a harc már folyik, és ideje neki is csatába indulnia. Márpedig a falósejteknek az a szokásuk, hogy miközben harcra készülnek, nemcsak fegyverzetüket öltik fel, de harsány indulót is fújnak a többieknek, vagyis serkentő citokineket termelnek.

A tumorba juttatott CpG oligonukleotid tehát – TLR9 nevű sejtfelszíni receptoraikon keresztül – mozgósítja a helyben lévő falósejteket, amelyek ennek hatására nagy mennyiségű serkentő citokint bocsátanak ki környezetükbe. E serkentő citokinek eljutnak az ugyanitt veszteglő T-sejtekhez, amelyek ettől fokozzák egyik saját sejtfelszíni receptorfehérjéjük, az OX40 termelését. Az OX40 egyike azoknak a kostimulációs érzékelőknek, amelyekről fentebb mint az aktiválódás egyéb feltételeiről szóltunk: átbillenti az aktiválódási gáton azokat az effektor T-sejteket, amelyek T-sejt-receptorukon keresztül kapcsolódtak ugyan a nekik megfelelő antigénhez, ám végrehajtó potenciáljuk felszabadításához további megerősítésre várnak. Csakhogy az OX40 puszta kihelyezése a sejtfelszínre ehhez nem elegendő, mert a receptort valamilyen módon működésbe kell lendíteni. Pontosan ezt a célt szolgálja a tumorellenes koktél második összetevője, az OX40-ellenes antitest, amely az OX40-hez kapcsolódva azt a benyomást kelti a receptorban, mintha természetes liganduma kapcsolódott volna hozzá, s ezzel megadja a végső lökést a T-sejt teljes harckészültségbe helyezéséhez. Érdekes módon az immunválaszt leszabályozó regulátor T-sejtekre az OX40 serkentése épp ellentétesen, vagyis gátlólag hat, miáltal az effektor T-sejtek még inkább felszabadulnak az elnyomás alól.

A végeredmény: a CpG és az anti-OX40 egészen parányi – néhány mikrogrammnyi, vagyis milliomod grammyi – mennyisége a daganatba fecskendezve felébreszti az addig ott dermedtségbe kényszerített immunsejteket, és olyan teljes körű T-sejtes immunválaszt indukál, amely összevethető egy kórokozó által kiváltott védekező reakcióval. Csakúgy, mint egy vírus behatolása esetén, amikor a vírusfertőzött sejtekkel találkozó ölő T-sejtek klónhadsereget képeznek és a szervezet minden apró zugába elküldik katonáikat vírusvadászatra, a daganatban felocsúdó T-sejtek is klónhadsereget állítanak fel, melyben minden fegyver a daganat antigénjeire van kiélesítve. S hasonlóan ahhoz a fajlagos védettséghez, amelyet egy vírusfertőzés után élethosszig élvezünk, a CpG/anti-OX40 koktél is immunissá tesz ugyanazon daganattípus ismételt támadásával szemben.

Az immunrendszer még mindig kenterbe veri az orvosi technológiát

Az immun-onkoterápiában azért rejlik olyan hatalmas és mindmáig kiaknázatlan potenciál, mert az immunrendszer képességei a legmodernebb orvosi technika lehetőségeit is messze túlszárnyalják. Az immunrendszer oda is belát, ahová a legkisebb endoszkópok és a legmodernebb képalkotó műszerek sem láthatnak, és oda is elér, ahová a sebész kése sosem érhet. Ha egy érzékeny képalkotó vizsgálattal az egész szervezetet átvilágítjuk, pár milliméternél kisebb daganatkezdeményt aligha észlelhetünk, pedig egy ekkora növekmény már sok millió sejtből áll; az immunrendszer ugyanakkor egyetlen daganatsejtet is képes lefülelni. Még a leggyakorlottabb sebész se lehet sosem biztos abban, hogy egy daganatot maradéktalanul kivágott-e, sőt, néha tudatosan le kell mondania a rákos szövet teljes kimetszéséről, ha azzal létfontosságú szervek épségét kockáztatná. Az immunrendszer számára viszont jószerivel nem létezik hozzáférhetetlen hely, ezért alig akad olyan zug a szervezetben, ahol akár csak egyetlen tumorsejt is a leleplezés esélye nélkül elrejtőzhetne. S míg nincs az a műtét, amely egy áttétekkel teleszórt tüdőből vagy májból minden egyes tumoros gócot el tudna távolítani, az immunrendszernek úgyszólván mindegy, hogy egy, kettő vagy száz egyforma ellenséggel kell megküzdenie. Ha a Levy laboratóriumában kidolgozott módszer az emberekben is alkalmas lesz arra, hogy feloldozza a tumorellenes immunválasz béklyóit, az onkológia olyan segítőtársat kap, amely hatszázmillió évnyi tapasztalattal rendelkezik, és technológiája sok száz évvel a miénk előtt jár.